Las epimutaciones se definen como alteraciones en el estado epigenético de un locus genómico determinado.
Según su origen, pueden clasificarse en epimutaciones primarias o secundarias.
- Las epimutaciones primarias son aquellas que se deben a errores estocásticos en el establecimiento o mantenimiento del estado epigenético,
- Las epimutaciones secundarias son aquellas en las que la alteración epigenética se produce como consecuencia de cambios en la secuencia del ADN.
Además, las epimutaciones secundarias pueden ser en cis, es decir, producidas por eventos locales como una expansión de un triplete de nucleótidos en el mismo gen, o en trans, donde la mutación genética se produce en un modificador epigenético que causa la alteración en otro gen.
Recientemente, diferentes trabajos han puesto de manifiesto que este tipo de alteraciones pueden contribuir a la patogénesis de pacientes con trastornos del desarrollo neurológico y/o anomalías congénitas (Aref-Eshghi et al., 2019; Barbosa et al., 2018; Garg & Sharp, 2019), por lo que es imprescindible incluir el estudio de la metilación del ADN en los procedimientos de diagnóstico genético de casos no resueltos.
Una de las técnicas más utilizadas para el análisis del epigenoma son los arrays de metilación del ADN, ya que permiten evaluar el estado epigenético de cientos de miles de sitios CpG con un coste y tiempo razonables.
A partir de los datos de los arrays, se pueden realizar diferentes análisis bioinformáticos, como la identificación de epimutaciones.
Existen diferentes aproximaciones para detectar las epimutaciones, pero todas ellas se basan en detectar sitios CpG cercanos entre sí y con valores de metilación que difieran significativamente entre la muestra de análisis y una población de referencia (Ruiz-Arenas et al., 2023).
La selección de una población de referencia adecuada contra la que comparar el perfil epigenético de las muestras de interés es un aspecto clave del análisis, ya que se ha visto que este perfil es dependiente del tejido biológico de la muestra, la edad, el sexo, o incluso la población de origen.
En este sentido, el programa de Enfermedades No Diagnosticadas (ENoD) del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) ha promovido el proyecto “Primer repositorio de datos de metilación de población de referencia española y mejora del estudio epigenético en pacientes con enfermedades raras no diagnosticados”.
EpiDisease participa como entidad colaboradora, y cuyo principal objetivo es asentar la estructura y bases metodológicas para avanzar con éxito en la implementación de la Medicina Genómica y Epigenómica de Precisión, y con ello aumentar la tasa de diagnóstico en enfermedades raras.
Referencias
Aref-Eshghi, E., Bend, E. G., Colaiacovo, S., Caudle, M., Chakrabarti, R., Napier, M., Brick, L., Brady, L., Carere, D. A., Levy, M. A., Kerkhof, J., Stuart, A., Saleh, M., Beaudet, A. L., Li, C., Kozenko, M., Karp, N., Prasad, C., Siu, V. M., … Sadikovic, B. (2019). Diagnostic Utility of Genome-wide DNA Methylation Testing in Genetically Unsolved Individuals with Suspected Hereditary Conditions. The American Journal of Human Genetics, 104(4), 685–700. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.03.008
Barbosa, M., Joshi, R. S., Garg, P., Martin-Trujillo, A., Patel, N., Jadhav, B., Watson, C. T., Gibson, W., Chetnik, K., Tessereau, C., Mei, H., De Rubeis, S., Reichert, J., Lopes, F., Vissers, L. E. L. M., Kleefstra, T., Grice, D. E., Edelmann, L., Soares, G., … Sharp, A. J. (2018). Identification of rare de novo epigenetic variations in congenital disorders. Nature Communications 2018 9:1, 9(1), 1–11. https://doi.org/10.1038/s41467-018-04540-x
Garg, P., & Sharp, A. J. (2019). Screening for rare epigenetic variations in autism and schizophrenia. Human Mutation, humu.23740. https://doi.org/10.1002/humu.23740
Ruiz-Arenas, C., Abarrategui, L., Hernandez-Ferrer, C., Escribà-Montagut, X., Pelegrí-Sisó, D., Ryser-Welch, P., Vrijheid, M., Bustamante, M., Grazuleviciene, R., Lepeule, J., Mathai, M., Vafeiadi, M., Beltran, S., Pérez-Jurado, L. A., & González, J. R. (2023). Epimutation detection in the clinical context: guidelines and a use case from a new Bioconductor package. Epigenetics, 18(1). https://doi.org/10.1080/15592294.2023.2230670
