Hace más de un siglo que se estudia la escoliosis idiopática del adolescente (EIA) sin que se haya encontrado la causa que explique su aparición, la variedad de patrones y las diferentes formas de comportarse de cada curva.
En Parte 1 de este entrega hemos visto como una puntuación de riesgo poligénico (PRS) podría utilizarse para identificar a los individuos de alto riesgo antes de la aparición de la enfermedad o a los individuos con más probabilidades de tener curvas progresivas.
La capacidad de medir y predecir objetivamente la progresión mediante el uso de biomarcadores ofrece la oportunidad de incluir los SNPs a través del PRS como un rasgo cuantitativo.
Con esta filosofía, además del género, etnia, edad, magnitud de la curva, patrón de la curva o edad ósea, se incluyen los genotipos y el PRS, siendo la variable resultado la magnitud de la curva en el tiempo. De este modo, sería posible identificar combinaciones de genotipos y fenotipos que detecten la progresividad de la curvatura.
La heterogeneidad genética, las limitaciones en el diseño de los estudios, y la falta de replicabilidad en las evidencias siguen siendo un obstáculo para sacar conclusiones claras sobre la base genética de la EIA y la capacidad predictiva de estos marcadores.
La identificación de qué variantes genéticas son responsables del desarrollo de la EIA y lograr su implementación en la clínica continúa siendo un reto.
El papel causal que desempeñan en la EIA los factores epigenéticos, condicionado por factores ambientales, abre un nuevo enfoque de la patogénesis de la enfermedad.
En este sentido son llamativos los hallazgos de la correlación entre la progresión de la curva tanto con la hipo-metilación de HAS2 y PAX1, genes implicados en la ruta Wnt/β-catenina, como con la hiper-metilación de PITX1 y COMP.
La identificación de genes híper- o hipo-metilados en la EIA puede abrir el camino para el diagnóstico precoz, el pronóstico, la prevención y posiblemente la corrección mediante enfoques modernos de biología molecular, por ejemplo, mediante la edición del genoma o el silenciamiento del ARN.
A partir de los años 2000 los estudios de GWAS han identificado varios loci en los cromosomas 1, 5, 6, 9, 16, 17, 19 y X, relacionados con el inicio de la escoliosis, o con el riesgo de progresión. Los genes polimórficos LBX1, GPR126, BNC2, PAX1, BCL2, PAX3/EPHA4, AJAP1, SOX9, KCNJ2, MIR4300HG son identificados como las regiones del genoma que albergan los polimorfismos de único nucleótido (SNPs) significativamente asociados al riesgo de inicio de EIA.
Los miRNAs también pueden controlar los mecanismos moleculares subyacentes en la EIA. La recuperación parcial de la función de los osteocitos tras la regulación a miR-145 demuestra el papel del eje miR-145/β-catenina en la EIA. Un análisis exploratorio sobre los miRNAs que regulan las vías moleculares en EIA halló que varios miRNAs de la vía PI3K/Akt son cruciales en la regulación de la diferenciación osteoblástica. Más reciente
EpiDisease S.L. ha identificado una firma de miRNAs, cuyos genes diana están implicados en la vía de señalización Wnt/β-catenina que se expresan diferencialmente en pacientes con EIA.
Sin dudas el futuro cercano estará matizado por las aplicaciones traslacionales de los mecanismos epigenéticos a herramientas diagnósticas o estrategias terapéuticas innovadoras para la EIA.
